胃泌素瘤

流行病学：本病虽较少见，但是文献中屡有报道，迄今已达1，000例以上。胃泌素瘤是胃肠道、胰腺第三大内分泌肿瘤，占这些部位内分泌肿瘤的9%，非类癌内分泌肿瘤的26%。据报道0.1%消化性溃疡和2%的复发性溃疡由胃泌素瘤引起。男性多于女性，比率为3:2。发病年龄在7～90岁间，多见于40～60岁，中位年龄50岁。

病因：1964年Gregory等从肿瘤中分离出一种促成溃疡形成的物质即胃泌素。1968年McGuigan等成功的应用放射免疫法测定出血清和组织液中的胃泌素。临床及试验证明，胃泌素是引起Zollinger-Ellison综合征的主要原因。胃泌素是一种多肽类激素，是极强的胃酸分泌刺激剂，能最大限度地促进壁细胞分泌盐酸。大量胃泌素的持续性刺激导致胃酸-白蛋白酶高度分泌，致使在十二指肠和空肠上段不能被碱性肠液中和，结果胃蛋白酶在该处仍处于活性状态，造成黏膜的消化而产生溃疡。十二指肠和空肠上段有大量胃酸时也引起炎症反应。同时，胃泌素还可促进胰腺分泌水份和重碳酸盐，增加胆汁，及十二指肠与小肠水份的分泌，抑制小肠对水盐的吸收。

    因此，高胃泌素血症患者有大量胃酸进入上消化道引起炎症，影响其吸收功能及大量水盐进入上消化道超过了小肠的吸收能力时，临床上又可导致严重的水泻。胃液胃酸大量进入十二指肠和空肠，抑制了胰液消化酶类的活性，并使胆盐沉淀，影响了胆盐微胶粒的形成。同时，小肠内大量液体还促使肠蠕动增加，缩短经肠时间，引起脂肪消化吸收不良，产生脂肪泻和吸收不良综合征的临床表现。

发病机制：正常情况下刺激胃泌素释放的因素：①有迷走神经兴奋和乙酰胆碱释出；②胃窦部的化学刺激，如碱性物质(OH^-)、氨基酸、肽、蛋白质、短链脂肪酸、胆盐、钙盐及肾上腺素等，胃窦部的机械性扩张。胃酸(H⁺)对胃泌素的分泌有抑制作用，系自身的反馈调节。胃液pH在3.0以下时，即可抑制胃泌素的分泌；pH越低，则抑制作用越大，当pH达1.5时，胃泌素的释出完全被抑制。有些试验观察到在胃内滴入0.1N盐酸后，血清胃泌素浓度即有明显减少。但胃酸只对胃窦分泌胃泌素有抑制作用，而对胃泌素瘤则无这种作用。

    恶性贫血伴萎缩性胃炎时，血清胃泌素的浓度亦很高，但其机制是不同的。恶性贫血患者缺乏胃酸，最大组织胺刺激后胃内pH为6或更高，但胃窦完好，在偏碱胃酸刺激下分泌大量胃泌素。

    胃泌素系由胃肠道的G细胞所分泌。正常G细胞分布于胃窦、十二指肠与近端空肠的黏膜。舌、食管、胃底、远端空肠和回肠也可能分泌少量胃泌素。人类胰岛细胞也能分泌胃泌素，可能是一种D(δ)细胞。已知能引起本症的病理变化有：胃G细胞癌肿、胰腺DL细胞肿瘤、其他部位的G细胞瘤(如十二指肠或脾门的腺瘤或癌)。胃G细胞肿瘤称Ⅰ型胃泌素瘤，其余则均称Ⅱ型胃泌素瘤，前者远比后者罕见。

    产胰岛素的胰岛细胞瘤在显微镜下为B细胞，而产胃泌素的胰岛细胞瘤则属于非B细胞瘤，可能为D(δ)细胞，有人称之为DL细胞，以示与分泌生长激素释放抑制素(Somaotstatin)的D细胞相区别。胃泌素瘤通常界限清楚，但无包膜，组织学上难与胃肠道、胰腺其他内分泌肿瘤相区别。在光学显微镜下，此类肿瘤很像类癌。可分为实巢状、小梁状、腺管状和混合性4种组织学类型，一般管状分化较明显。肿瘤中钙化和透明变性也较常见。与其他胃肠、胰腺神经内分泌肿瘤一样，目前尚无可靠的病理形态学标准来鉴别其良性、恶性。少数肿瘤有很多含有颗粒的细胞，极似胃窦的G细胞。特别恶性的肿瘤细胞可含不典型颗粒或极少数颗粒。最肯定的鉴定方法，在于测得肿瘤内含高浓度的胃泌素。其中最简单的方法是用沸水从肿瘤组织中获得提取液，然后用放射免疫法测胃泌素的含量，如果是胃泌素瘤则含量高。癌组织所含胃泌素，主要是17肽的(G17)，而血中所含的却主要是34肽的(G34)，其原因不明。

    胃泌素瘤在胰腺或胰腺外部位均可发生，虽然早期研究大多为胰腺胃泌素瘤，但近来证实，2/3的胃泌素瘤发生在胰腺外部位。最常见的胰腺外部位是十二指肠，其他部位有淋巴结、胃、空肠、肠系膜、肝脏、卵巢和肾脏等。胰腺内胃泌素瘤肉眼观察呈蓝灰色或棕红色，可呈单个(约占50%)，或多发性的，直径2mm～10cm，多＜4cm，大多为实质性，偶可呈囊状。70%～90%位于胰头和胰尾部，在胰体部最少。十二指肠胃泌素瘤的特征是：单发，位于黏膜下，肿瘤微小，一般直径1～15mm，平均6mm。虽然一般的胃泌素瘤多为单发，但伴有Ⅰ型多发性内分泌瘤的患者几乎均为多发，约25%的胃泌素瘤患者伴有Ⅰ型多发性内分泌瘤，是由胰岛、甲状旁腺、垂体的肿瘤或增生组成的综合征，具有弥漫性胰腺病变和多发性十二指肠微小胃泌素瘤的特征，早期即可有淋巴结或肝脏的转移。50%伴有Ⅰ型多发性内分泌瘤患者患胃泌素瘤。无论是胰腺内或胰腺外，单发或多发胃泌素瘤，其90%肿瘤发生于“胃泌素瘤三角区”的特殊解剖区域。即由胆囊管与胆总管汇交点，十二指肠二、三部分之间及胰颈与胰体之间三点连线的三角区。胃泌素瘤有良性与恶性之别，但均生长缓慢，约60%胃泌素瘤属恶性并可转移到局部淋巴结、肺、肝、脾、皮肤、骨骼或腹膜的表面。确定恶性的惟一方法是发现转移。有时找不到原发灶而靠转移灶作出恶性瘤的诊断。

    由于胃黏膜受到血清胃泌素持续而强力的刺激，因此皱襞可肥大，壁细胞总数可比正常人增加3～6倍，比十二指肠溃疡病患者多3倍。可使十二指肠至近端空肠黏膜皱襞肿胀增粗，在显微镜下可见肠黏膜绒毛扁平、短小、脱落，黏膜充血、水肿、浅表糜烂，伴有嗜酸性粒细胞和多形核细胞的浸润。正常时Brunner腺只限于十二指肠上段，而此时也可见于Treitz韧带处。

临床表现：临床症状主要与大量胃液胃酸分泌有关。大部分患者在确诊前常有一年以上的病史。胃泌素瘤虽多为恶性，但因瘤体小，发展缓慢，所以肿瘤本身很少引起明显的症状，到疾病的晚期，方出现恶性肿瘤浸润的症状。

    1.消化性溃疡  90%～95%的患者在病程中可发生消化性溃疡。这是由于胃泌素大量而持续的分泌，刺激胃黏膜，使胃液、胃酸、胃蛋白酶大量分泌，从而产生消化性溃疡。胃肠道黏膜充血、水肿、炎症和糜烂较严重，食管可有明显炎症并有反流性食管炎改变。约75%的溃疡分布于十二指肠球部，14%发生于降部和水平部，11%发生于空肠，此外尚可见于食管和结肠溃疡。溃疡大多为单发和中小溃疡，直径一般＜1cm，少数可＞2cm，但多发溃疡和巨大溃疡远比普通溃疡病多见。常见症状为上腹疼痛、反酸、烧心、恶心、呕吐、呕血和(或)黑便等，通常较为持续或呈进行性，症状不易被常规治疗所控制。40%～50%患者可产生消化性溃疡的并发症，如出血、穿孔、幽门梗阻和胃-空肠-结肠瘘等。患者在胃大部切除术后，溃疡极易迅速复发，常发生于吻合口或吻合口远端的复发性溃疡。与普通消化性溃疡比较，本病溃疡的特点是：顽固、多发、非典型部位，并发症的发生率高，胃大部切除术后溃疡迅速复发。

    2.腹泻  1/4～1/3的患者伴有腹泻。部分病例腹泻可发生于溃疡产生时，可为本病的初发症状或惟一症状。5%～10%患者仅有腹泻而无溃疡存在。腹泻常呈大量，水样和脂肪泻。每天可10～30次，其量可达2500～10000ml。常为间歇性并随溃疡症状的起伏而变化，夜间腹泻多见，严重时可产生水及电解质紊乱，而出现脱水，低钾血症和代谢性酸中毒等症状。产生腹泻的原因是：

    (1)由于大量胃液进入肠腔，容量增加刺激了肠蠕动。此外，胃泌素又减少肠黏膜对水和电解质的吸收，导致渗透性腹泻。大多数患者可由鼻胃管抽取胃液后，腹泻症状得到缓解。

    (2)大量胃酸进入肠腔，使小肠黏膜上皮细胞受损，使脂肪及其他营养物质经过肠黏膜转移的过程减少，导致吸收障碍。

    (3)大量胃酸进入肠腔，使胰脂酶在酸性环境中灭活，使甘油三酯分解减少，造成脂肪吸收障碍。

    (4)大量胃酸进入肠腔，使十二指肠和上端空肠的结合胆酸减少，使微胶粒形成减少，导致脂肪吸收障碍。

    3.MENⅠ  约10%～40%患者中可并发其他内分泌肿瘤。累及内分泌腺的分布依次为甲状旁腺、胰腺、垂体、肾上腺、甲状腺。出现相应的与内分泌腺功能亢进有关的临床表现，依次为甲状旁腺功能亢进、消化性溃疡、低血糖、嫌色细胞瘤、肢端肥大症、腹泻、脂肪泻、库欣综合征和甲状腺功能亢进。

鉴别诊断：

    1.溃疡病  胃泌素瘤的主要临床表现为消化性溃疡和腹泻，而十二指肠溃疡患者中有12O可≥15mmol/h，鉴别诊断非常重要。当消化性溃疡患者有下列表现时，就应警惕胃泌素瘤的可能，进行血清胃泌素测定：①高钙后肾结石；②腹泻；③多发性溃疡；④溃疡位于十二指肠远端或空肠；⑤家族性内分泌病史，尤其是MENI型综合征；⑥复发性溃疡；⑦药物治疗不能控制症状。

    2.胃窦G细胞增生　主要临床特征是高酸分泌、消化性溃疡、腹泻和高胃泌素血症，与胃泌素瘤十分相似，其血清胃泌素升高是源于胃窦增生的G细胞，因而胃窦切除可使本病治愈。胃窦G细胞增生与胃泌素瘤的区别：空腹血清胃泌素水平一般仅中度增高，胰泌素激发试验阴性，胃泌素试餐反应阳性，胃窦G细胞与D细胞之比可高达90:1。

    3.高胃泌素血症　常见引起血清胃泌素增高的原因有：胃泌素瘤、胃窦G细胞增生或功能亢进、伴有低胃酸或无胃酸的萎缩性胃炎、恶性贫血、胃出口梗阻、胃窦旷置、迷走神经切除术后、短肠综合征、肾功能不全、甲状旁腺功能亢进和MENI型综合征等。通过病史和实验室检查鉴别诊断不难。

治疗：胃泌素瘤的治疗目标有2个：一是控制高胃酸分泌，减少并发症；二是对肿瘤本身的根治或姑息治疗。

    1.药物治疗  适用于不能根治性切除肿瘤的患者；剖腹探查未发现肿瘤的病例；等待手术的患者。

    (1)H₂受体拮抗药：直到H₂受体拮抗药的问世，才使胃泌素瘤患者获得有效的药物治疗，目前常用的H₂受体拮抗剂有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，均可明显控制胃酸分泌，促进溃疡愈合，但应用药量通常较治疗单纯消化性溃疡大得多，通常需要4～8h给药一次，长期或终身服药。每天用量：西咪替丁1.2～12.6g，平均3.6g；雷尼替丁0.45～6.0g，平均1.2g；法莫替丁50～800mg，平均250mg。判断疗效的指标是患者在下次服药前1h内胃酸分泌维持在10mmol/h以下，否则难以避免消化道黏膜损伤。

    (2)质子泵抑制剂：质子泵抑制剂的应用使胃泌素瘤的内科治疗有了显著进展，其抑制胃酸分泌作用超过H₂受体拮抗药，且持续时间长，服用方便，大大减少了手术治疗比率。质子泵抑制剂的用量因人而异：奥美拉唑为20～120mg/d，平均60mg/d；兰索拉唑为30～165mg/d；潘托拉唑为80～240mg/d。判断疗效的指标同H₂受体拮抗药。此外，治疗期间不可随意停药，除非手术完全切除肿瘤，一般应不间断地持续用药。

    (3)奥曲肽：是一种人工合成的生长抑素类似物，其半衰期较长，能直接抑制胃泌素的释放，从而有效地控制胃泌素瘤患者的高胃酸分泌。常用量剂为100～200µg，皮下注射，2～3次/d，能显著降低血清胃泌素水平和减少胃酸分泌达16～18h。此外，该药具有抑制肿瘤生长的生物学作用。最近有学者报道，奥曲肽可使约50%的恶性胃泌素瘤患者症状改善，病情稳定，疗效维持达25.0±6.1月(5.5～54.1月)，可作为标准方案替代化疗。但该研究的样本数较小，需要进行大样本研究以进一步证实其治疗效果。奥曲肽的不足为价格昂贵，且长期应用可能发生胆结石、脂肪泻、腹部不适等副作用。

    (4)化疗药物：对肿瘤不能切除或已有转移者，可用化疗。链脲霉素对胃泌素瘤有效，一般主张链脲霉素与5-氟尿嘧啶或阿霉素联合应用以提高化疗反应率，延长病人生存期。对发生肝转移的患者可选用肝动脉栓塞治疗，能达到缩小肿块和缓解症状的作用，但其远期效果尚不明确，且有10%～14%患者死于并发症。

    2.手术治疗

    (1)全胃切除：由于强效抑酸药质子泵抑制剂的应用，使得控制胃酸分泌的手术治疗已变得不重要。目前全胃切除仅限于术前检查和手术探查找不到肿瘤，又不能采用药物治疗或药物治疗效果不佳的年轻患者及术后效果不佳随访又困难的患者。

    (2)迷走神经切除术：高选择性胃迷走神经切除术可明显减少胃酸分泌，增强H₂受体拮抗药作用，减少用药剂量，但有时可造成严重的溃疡性食管炎，这是由于食管周围解剖的因素。自从质子泵抑制剂应用于临床以来，施行该手术的机会明显减少。

    (3)肿瘤切除：彻底手术切除肿瘤是治疗胃泌素瘤的最好方法，既可有效地缓解高胃酸分泌状态，又能防止肿瘤进展。随着术前定位诊断方法的不断改进，提高了肿瘤定位诊断率，使约20%～45%的患者获得成功地切除原发肿瘤达到终生治愈的效果。目前认为根治性外科手术应尽早实施，尽一切努力明确肿瘤定位，争取瘤体全部切除。手术方式取决于肿瘤位置：对于十二指肠肿瘤，可仅行肿瘤切除术；胰头部单发肿瘤可行摘除术；胰体尾部肿瘤可行体尾部切除术。无论术中所见如何，均应常规切除胰十二指肠周围淋巴结，以清除隐匿性病灶。一般认为，下述情况应行胰十二指肠切除术(Whipple手术)：

    ①胰头十二指肠区多发肿瘤。

    ②无法摘除的胰头部巨大肿瘤。

    ③术前定位诊断提示肿瘤位于胰头十二指肠区，而术中未能发现肿瘤者。

    ④胰头十二指肠周围多发淋巴结转移。

    对于局限的肝转移灶，可行肝叶切除术。近年来，尽管胃泌素瘤的根治切除率有了很大提高，但仍有50%左右的患者术前定位不明确，需要进行仔细的腹腔探查。首先要探查胃泌素瘤的多发区域“胃泌素瘤三角”，如未发现肿瘤应再系统地探查大、小网膜、胰体、胰尾、脾门、腹腔动脉干、肠系膜根部、十二指肠曲、肝脏及后腹膜等处，女性患者还应探查双侧卵巢，同时选择适当的术中定位手段，如术中超声、术中内镜十二指肠透照、十二指肠切开、术中SRS、术中SASI等对肿瘤进行术中定位。

    (4)胃泌素瘤伴MEN-Ⅰ的治疗：目前对胃泌素瘤伴MEN-Ⅰ的治疗尚无统一看法。研究发现，甲状旁腺切除术后血钙正常的患者中，大部分病人的BAO、MAO及空腔血清胃泌素均下降，1/3患者促胰液素刺激试验阴性。如果单纯切除胃泌素瘤而不纠正甲旁亢，并不能使胃酸分泌减少。因此对这类患者首先应行甲状旁腺切除术(切除3.5个或全部甲状旁腺，切除后再种植于前臂)。但对胃泌素瘤本身是否手术一直未达成共识，因为过去认为这类胃泌素瘤很少是恶性的，肿瘤常多发且小，难以彻底清除，因此一直不主张手术。但是近年有证据表明有45%～58%的肿瘤有恶性倾向，进行手术探查和切除肿瘤可减少肝转移率。所以有人主张如果影像学检查显示有肿瘤存在，应予手术探查。术中对胰头内肿瘤可予剜割，对胰体尾部肿瘤可以切除或作胰远侧2/3胰切除术，但不宜施行Whipple手术。

    3.治疗选择  对胃泌素瘤的治疗可遵循以下原则：质子泵抑制剂能有效控制高胃酸分泌和消化性溃疡，可用于临床评价期和手术前期，对不能手术或术中未发现肿瘤或无法切除者，均应长期予以该药治疗。静脉注射H₂受体拮抗药或质子泵抑制剂，对稳定患者病情有价值，适用于临床评价和围手术期需静脉给予抗分泌药物者。除非有广泛转移或手术禁忌或患者拒绝，对任何胃泌素瘤患者，一旦发现，均应力争切除肿瘤，所有含肿瘤的淋巴结也应予以切除。当肝转移仅累及一叶，估计可切除时，应尽量通过手术切除转移灶。对伴MEN-Ⅰ的家族性胃泌素瘤，如能检出肿瘤，也应尽可能手术切除。当临床上肯定有胃泌素瘤存在，但无法定位或不能切除时，可终身应用抗分泌治疗(如奥美拉唑)，必要时可考虑作全胃切除或近段迷走神经切除术。

预后：目前的治疗方案明显地改善了胃泌素瘤病人的生存率。一旦胃泌素瘤切除，则Zollinger-Ellison综合征将控制，疾病得到治愈。

    恶性的胃泌素瘤其恶性程度较低，生长比较缓慢、尽管肿瘤较大或已伴别处转移，患者仍能正常生活多年。据报道，5～10年生存率为30%～40%。死亡病例的20%是因恶性肿瘤本身所造成，多数病人死亡于消化性溃疡的并发症和严重腹泻，导致水、电解质紊乱，特别是严重低钾血症。行全胃切除术者约50%，最后死于肿瘤的恶性浸润。

    对手术切除后的胃泌素瘤患者，应制定长期的随访计划。对已做过剖腹手术的病人，胃泌素瘤已全部切除，发现术后仍有暂时的(一过性的)高酸分泌，几周以后胃泌素会恢复正常。这种高分泌可以由胃黏膜增厚，泌酸细胞增生解释。有时几个月后才能正常。因此，术后维持抗酸治疗是必要的。远期的跟踪随访可以每年测量胃酸的分泌和肠促胰泌素下血胃泌素的浓度。在有复发迹象时，补加其他影像学检查后可以考虑再手术。胃泌素瘤的多灶性导致手术反复实施。以及大多数胃泌素瘤是恶性，导致肝转移，因此也导致肝手术反复实施。在已证实的Ⅰ型多发性内分泌瘤中，对所有受累的内分泌器官都要进行1年1次的生物学检查，而影像学检查(垂体的MRI，肾上腺的CT)每三年1次即可。

预防：目前尚无相关资料。